在以毛泽东为书记的中共湘区委的领导下，从1922年下半年以来，湖南工人运动不断发展。粤汉铁路工人、水口山铅锌矿工人的大罢工，以及长沙泥木、缝纫、铅印、人力车等行业工人的罢工斗争，大多数取得了胜利。尤其是安源大罢工的胜利，震动了全中国，引起中共中央的极大关注。中共中央决定调毛泽东到中央工作，同时调李立三到武汉，重建“二七”惨案后被打散了的党组织。毛泽东先从事国共合作工作，然后渐渐把注意力转到农民问题，正确地阐明农民革命的理论和政策，被瞿秋白称为“农民运动的王”；李立三后来继续从事工运工作，在上海、武汉地区运用安源工运的经验，领导了更大范围的工人斗争，成为当时工人运动的著名领袖。
1923年4月，毛泽东奉命到中央工作后，以主要精力从事国共合作工作。6月，他出席党的三大，在大会上作农民问题的报告，强调农民问题的重要意义。在党的三大上，毛泽东当选为中央执行委员。中共三届一次执委会推选他为中央局（相当于后来的政治局）成员和中央局秘书，协助委员长陈独秀处理中央日常工作。这时，他第一次进入中国共产党的领导核心。
1924年12月，毛泽东因病离上海回湖南疗养。
1925年春，毛泽东回到韶山养病。他利用这个机会，在家乡搞起农民运动，创办了农民夜校，组织了秘密的农民协会。他后来回忆这段经历时说：“以前我没有充分认识到农民中间的阶级斗争的程度，但是，在‘五卅’惨案以后，以及在继之而起的政治活动的巨浪中，湖南农民变得非常富有战斗性。我离开了我在休养的家，发动了一个把农村组织起来的运动。在几个月之内，我们就组织了20多个农会，这引起了地主的仇恨，他们要求把我抓起来。赵恒惕派军队追捕我，于是我逃到广州。”①毛泽东到达广州后，不久便担任国民党中央宣传部代理部长。这时，他已经注意研究农民问题。
1926年5月，毛泽东在广州主办第六届农民运动讲习所。同月，国民党二届二中全会通过了蒋介石提出的所谓整理党务案，毛泽东被迫辞去国民党中央宣传部代理部长的职务，把主要精力放在农讲所的工作上。毛泽东亲自给学员讲课。在教学中，他注重对学员进行系统的理论教育，引导学员养成理论联系实际的学风，并重视对学员进行严格的军事训练。8月，毛泽东带领学员到彭湃领导农运的地区――海丰实习两周，增强了学员对从事农运的决心。这时，李立三在广州出席第三次全国劳动大会，当选为中华全国总工会执行委员，任总工会组织部长。在会议结束后，毛泽东聘请他来农讲所讲授《中国职工运动》和《苏俄状况》等课程，深得学员欢迎。这届学员在9月间毕业。随即分赴各地，成为当地农运的组织者和领导者，有力地推动了全国农民运动的发展，也有效地支援了北伐战争。
为了指导和促进全国农民运动的发展，毛泽东在主办第六届农讲所期间，广泛收集了有关农民运动的材料，编辑出版了《农民问题丛刊》。9月1日，他为《丛刊》写了题为《国民革命与农民运动》的序言。在这篇文章中，他把农民运动提到有关整个中国革命成败的高度来认识，指出：“农民问题乃国民革命的中心问题，农民不起来参加并拥护国民革命，国民革命不会成功”。
①埃德加・斯诺《西行漫记》，第135页。
同年11月，毛泽东被中共中央任命为中央农委书记，领导全国农民运动。全国工农运动推动北伐军的北伐，而北伐军的胜利进程又推动了湖南、湖北、江西三省爆发了空前的农村大革命。尤其在湖南，是当时农民运动最发展的省份。毛泽东为了回答党内外对农民运动的种种责难，专门到湖南五个县作实地调查，历时一个月，写出《湖南农民运动考察报告》，满腔热忱地支持农民运动，以大量“好得很”的事实批驳了“糟得很”的谬论。提出：一切革命的同志都应该站在农民的前头领导他们，而不能站在他们的后头指手划脚地去批评他们，更不能站在他们的对面去反对他们。
《湖南农民运动考察报告》公开发表后，受到广大干部群众，特别是农运骨干的热烈欢迎，大大地推动了农民运动的发展。从实践到理论，毛泽东真正成了如瞿秋白所称颂的“农民运动的王”。
在毛泽东调到中央工作的同时，1923年4月，李立三也正式调离安源，担任中共武汉区委书记。“二七”惨案后的武汉，白色恐怖严重，李立三在政治环境异常险恶的条件下，整顿和重建了一些基层党组织，恢复了党的活动。
国民党一大召开时，李立三以武汉国民党代表身份出席了大会。会后，他没有回武汉，被党中央派往上海，担任中共上海地委职工运动委员会书记，加强上海地区的工人运动。那时，邓中夏已在上海，他是中共中央职工运动委员会书记、上海大学教务长。李立三到上海后，有意识地运用安源工运的经验去开展工作。他和邓中夏等从办平民教育促进会入手，进行公开的合法活动；然后又在上海沪西、沪东、浦东、吴淞、南市、闸北、虹口等七个区办起平民学校。在这个基础上，建立起工友俱乐部，逐渐地把工人组织起来。1924年9月，党在工厂最多的沪西小沙渡首先成立了沪西工友俱乐部，由项英任俱乐部主任。这个俱乐部后来成为沪西工人运动的指挥中心，在五卅运动中起了重要的作用。接着，在沪东杨树浦成立了工人进德会，由蔡之华负责；在吴淞成立工友俱乐部，李立三除了主持全面工作以外，还亲自兼任这个俱乐部的主任。
在筹建吴淞工友俱乐部的时候，李立三有一天和邓中夏坐火车同去吴淞。那时，李立三还用着“李隆郅”的名字，邓中夏对他说：“你这个名字，笔划太多，今天要选举，工人不好写，也难认得，改个简单的吧！”这时，正好迎面站着三个人，邓中夏建议他改名为三立。李立三笑了笑，说：“三立不大好听，就叫李立三吧！”从此，他就用了李立三这个名字。
李立三等领导成立了几个工友俱乐部，工作很有进展。不到三四个月，沪西俱乐部的会员就由几十个人发展到几百人，到这年年底，会员已近两千人。党组织在工人积极分子中发展了共产党员和共青团员，为进一步开展工作打下了基础。
1925年2月初，沪西区内外棉八厂因日商野蛮殴打女工和无理开除工人而开展罢工斗争。党中央和上海地委对这次工人罢工很重视，专门组织了领导罢工的委员会，由李立三、邓中夏、项英等负责；同时决定调上海大学学生刘华、杨之华、郭伯和等到沪西工友俱乐部工作，党通过俱乐部对斗争作了具体的部署。李立三等运用安源罢工“哀而动人”策略口号的经验，提出了“反对东洋人打人”的斗争口号。这个口号既反映了工人的迫切要求，又唤发起民族自尊心，赢得了社会各界的同情和支持。
这次罢工斗争从内外棉五厂、七厂、八厂、十二厂开始，不久，全市22家日商纺织厂3.5万多工人卷入了斗争，形成罢工高潮。罢工坚持了20多天，日本资本家被迫央请中国商人出面调停，基本上同意了不得虐待工人和无理开除工人等条件。2月26日，劳资双方签订了复工协议。3月初，罢工胜利结束。
二月罢工是五卅运动的序幕。这次罢工胜利后，工人群众进一步看到了工会的力量，工会组织迅速发展。不久，日本资本家伺机报复，拒不履行复工协议，无理开除工人，并借故宣布停工，引起了工人的再次反抗。5月15日，内外棉七厂日本职员枪杀工人、共产党员顾正红，打伤十余名工人，激起中国人民的民族义愤，成为五卅事件的导火线。
这一天，李立三正在上海地委开会。当传来顾正红被杀的消息后，会议立即决定派李立三赴沪西小沙渡了解详情，指导行动。李立三一到小沙渡，就以内外棉纱厂工会代表刘贯之、陶静轩暨全体2.5万多名工人的名义，起草了《为日人惨杀同胞顾正红呈交涉使文》，揭露日本资本家虐杀中国工人的新暴行。工人迅速将呈文印成传单，在全市广泛散发。
第二天，沪西内外棉五、七、八、十二等厂7000多工人奋起罢工。为了更好地组织工人群众开展罢工斗争，5月18日，上海总工会筹备会正式成立，选举了筹备董事会，李立三任会长。随后，总工会筹备会就在宝山路开始活动。
5月28日，党中央和上海地委召开联合会议，研究当时形势和党应采取的策略。李立三在会上报告了罢工斗争的形势，指出“在这种形势下要得到胜利，必须扩大社会的运动势力，各团体各学生起来援助”工人的斗争，蔡和森同意李立三的看法。李立三等也支持蔡和森提出的把经济斗争转变为民族斗争的主张。会议决定5月30日在租界组织反帝示威活动，抗议帝国主义杀害顾正红和逮捕工人、学生，同时联合资产阶级反对租界当局提出的压迫华人的增加码头捐、增订印刷附律、交易所注册等法案，争取各阶层人民共同起来反抗帝国主义。
5月30日，2000多名学生分头在公共租界各马路散发传单，发表演讲，进行反帝宣传。下午，有百多人遭到巡捕逮捕，引起了学生、工人和市民的极大愤慨。愤怒的群众约有近万人聚集在南京路老闸巡捕房门口，要求释放被捕学生。英帝国主义命令巡捕向群众开枪射击，打死打伤许多人，制造了震惊中外的“五卅惨案”。
当天晚上，党中央召开紧急会议，决定组织行动委员会，以工人阶级为主力，建立各阶级反帝联合战线，发动全上海人民罢工、罢课、罢市。会后，李立三立即召集各工会干部在宝山路开秘密会议，传达了中央指示，并部署了三罢的斗争。
5月31日晚，上海总工会筹备会在李立三主持下召开工会联席会议，决定正式成立上海总工会。会议推选李立三为上海总工会委员长，刘华为副委员长，刘少奇为总务主任（即秘书长）。上海总工会成立后，下令全市各行业工人为抗议帝国主义屠杀政策，实现总同盟罢工。
6月1日，上海开始了声势浩大的反对帝国主义的总罢工、总罢课、总罢市。许多城市和县镇的工人、学生和部分工商业者也举行游行示威和罢工、罢课、罢市，形成了全国规模的反帝爱国运动高潮。
为了加强对上海各界人民反帝运动的统一领导，党中央决定各界团体共同组建上海工商学联合会，作为运动的公开领导机关。6月4日，上海工商学联合会宣布成立，由上海总工会、全国学生总会、上海学生联合会和各马路商界总联合会四个团体各派六人组成。代表民族资产阶级上层的上海总商会拒绝加入。李立三作为上海总工会的代表，参加了联合会的领导工作。
6月7日，工商学联合会根据中央的精神，在反复磋商后确定了17条向帝国主义交涉条件，内容包括取消戒严令、释放所有被捕华人、工人有组织工会和罢工的自由、取消领事裁判权、永远撤退驻沪之英日海陆军，等等。当天下午，李立三等将这些条件送交政府特派员，要求据此严正交涉。
与此同时，在买办资产阶级头面人物虞洽卿的策划下，上海总商会成立了“五卅委员会”，另拟了向帝国主义妥协的13条交涉条件，取消了17条中属于废除不平等条约内容和维护工人基本权利的条款。6月17日，在李立三的组织下，上海总工会等几十个团体在闸北召开了有10万人参加的市民大会，斥责总商会删改17条，对他们的“示弱退让”进行了斗争。
在五卅运动期间，李立三是活跃在斗争第一线引人注目的人物，而上海总工会又是领导各界人民反帝斗争的核心组织。因此，李立三和上海总工会成了帝国主义攻击的目标。据当时《上海公共祖界工部局警务处日报》载：工部局认为，要结束当前的紧张局势，必须将李立三等六人“严加惩处”，并将上海总工会等四个机构“封闭”。
在这种背景下，8月22日，帝国主义雇用了一批流氓打手包围了总工会，将工会干部八人打伤，屋内什物捣毁一空。他们还企图杀害李立三，但李立三受到群众的掩护，机智地脱了险，这个反革命阴谋遭到了失败。
这时，罢工斗争已坚持了两个多月，中国共产党为了保存革命力量，巩固已有成果，准备长期斗争，决定有领导、有组织地复工。李立三、刘少奇亲临第一线，具体解决复工中的种种问题。工人在争得基本的经济政治权利后，在8月下旬至9月下旬陆续复工。
当上海大部分工人复工后，9月18日，帝国主义指使当时统治上海的奉系军阀武力封闭了上海总工会，并下令通缉李立三。这时，党中央已派李立三去北京工作。
这年10月下旬，李立三又受中央派遣，同蔡和森、向警予、李一纯等赴莫斯科参加共产国际第六次执委扩大会议。会上，李立三向共产国际报告了五卅反帝爱国斗争的经过，吁请全世界无产阶级和革命人民支援中国革命。随后，他又代表中华全国总工会出席了赤色职工国际大会。到第二年4月下旬，李立三从莫斯科回到广州。
李立三的革命生涯是从领导安源工人运动开始的，1925年，他在上海二月罢工斗争和五卅运动中又作出了出色的成绩，成为赫赫有名的工人运动领袖。李立三后来谈到他在上海这段革命经历时，再次强调毛泽东当年在开展安源工人运动时的指导思想的重要意义。他说：“安源工人运动的一些主要经验是非常重要的。后来1924年，我们到上海做工人运动的时候，也就是运用了这些经验。”
1926年9月北伐军占领汉口以后，李立三奉中央之命到汉口去组织中华全国总工会汉口办事处。办事处于9月17日成立，由李立三任主任，刘少奇任秘书长，项英任宣传部主任，直接领导湖北、湖南、江西、安徽、四川、河南等省的工人运动。在李立三等人的领导下，湖北地区和周围各省的工人运动空前活跃。这年12月中央召开特别会议时，李立三站在工农群众运动方面，不同意陈独秀关于限制群众运动的言论和政策。会后，李立三参加湖北区委兼汉口地委，分工负责职工运动。
1927年4月27日至5月9日，党的五大在武汉召开。毛泽东和李立三都出席了会议。当时，毛泽东对于党的政策，特别是关于农民运动的政策，很不满意。会前，他曾邀集彭湃、方志敏等人开会，议定出一个广泛地重新分配土地的方案。毛泽东把这个方案提交大会，但大会没有采纳，陈独秀甚至没有把它拿出来讨论。在党的五大上，毛泽东当选为候补中央委员，李立三当选为中央委员，在党的五届一中全会上，李立三还当选为中央政治局委员，第一次进入党的领导核心。这时，他的地位已高于毛泽东。5月30日，中央常委会决定李立三任中央工人部部长，成立以他为首的七人组成的中央工人运动委员会。同时，李立三还兼任中华全国总工会党团干事会书记。同年6月，李立三出席第四次全国劳动大会，被选为中华全国总工会执行委员和执行委员会常务委员会委员。
7月12日，党中央根据共产国际指示进行了改组，由张国焘、周恩来、李立三、张太雷、李维汉组成临时中央常务委员会，实际上免除了陈独秀的职务。
大革命失败后，经党中央决定，李立三参加了八一南昌起义，在起义中担任中共前敌委员会委员、革命委员会委员和政治保卫处处长。起义部队撤离南昌后，南下奔赴广东，在潮州、汕头一带遭到强敌围攻而失败。李立三离开了部队，经香港到了上海。12月广州起义失败后，李立三被中央任命为广东省委书记，在香港、广州地区进行恢复广东省委和党组织的工作。
1927年8月7日，中共中央在汉口召开紧急会议，即八七会议。会议纠正陈独秀右倾投降主义，确定实行土地革命和武装反抗国民党反动派的总方针，决定在湘、鄂、粤、赣四省发动秋收暴动。毛泽东出席了会议。会上，他在发动农民群众和开展武装斗争等问题上作了重要的发言，批评了陈独秀右倾错误。李立三因为参加南昌起义，没能出席八七会议。这次会议选举了以瞿秋白力首的中央临时政治局，毛泽东和李立三都当选为中央临时政治局候补委员。
