毛泽东与王明的关系，比前面讲过的与陈独秀、瞿秋白、李立三的有很大不同。在王明掌握中共中央领导权之前，毛泽东与他素不相识，既没有共过事，又没有工作上的往来。在王明一步登天、掌握中共中央大权之后，毛泽东这位中共一大代表、中央政治局候补委员一下子成了他的被领导者。他们之间也仅仅是工作上的被领导者与领导者的关系。
无论是陈独秀的右倾投降主义，还是瞿秋白的“左”倾盲动主义、李立三的“左”倾冒险主义，在党中央统治时间只有几个月，最长也只有半年。当然，这些都给革命事业造成了失败或严重损失。然而，毛泽东恰恰在抵制“左”倾盲动主义和“左”倾冒险主义的斗争中，在农村艰难曲折地把枪杆子与民众运动结合起来，实现工农武装割据，开辟了有中国特色的农村包围城市、武装夺取政权的革命道路。但是，王明、博古“左”倾教条主义者披着马列主义外衣，打着“共产国际”招牌和打着“反立三路线”、“反调和路线”的旗号，吓唬住很多从斗争中锻炼出来的土生土长的干部，得以在中共中央统治长达四年之久。
王明是由共产国际代表巴维尔・亚历山大罗维奇・米夫扶上台的，在向忠发（工人出身）担任总书记时是党中央的实际主要负责人，在向忠发被捕、被杀后担任了代理总书记。由于白色恐怖严重，白区工作日益艰难，加上中共没有代表团在共产国际，王明乘机提出辞去代理总书记职务，改任中共驻共产国际代表的要求，并得到了米夫同意。他提议并经共产国际东方部批准，指定博古、张闻天、卢福坦为常委组成中共临时中央，博古负总责代替自己的职位，继续向全党推行以《两条路线》为纲领的“左”倾冒险主义。王明离沪赴苏联前夕，再三关照博古，嘱其万事都得请示共产国际，“决不可擅自行动，更不得听信他人”。
中共临时中央忠实推行王明的“左”倾冒险主义路线，继续执行反对所谓“目前党内主要危险”的“右倾”和“改造充实各级领导机关”的互相联系的两项任务；通过文件、电讯和派人向王明汇报情况，并争取指示。王明赴苏担任中共驻共产国际代表团团长、共产国际执委、主席团委员，直接参与共产国际对中国革命指导的研究和决策，必要时派人回国传达。共产国际发给中共的决议、指示，都由王明传达到国内，这样就形成了王明代表国际向中共临时中央发号施令，博古在国内照王明命令办事的局面。王明当时在莫斯科曾对同仁自鸣得意地讲过：“列宁大部分时间居住在外国，主要关键问题都是列宁决定的。”言下之意是说：我王明虽在国外，中共临时中央的主要关键问题都是由我王明决定的。尽管博古在执行过程中有某些发挥，但“主要关键”确实是王明“决定的”。所以，第三次“左”倾冒险主义路线以王明的名字来命名是最恰当不过的。它比陈独秀右倾投降主义路线，瞿秋白“左”倾盲动主义与李立三“左”倾冒险主义路线，形态更完备，时间更长，后果更严重。
毛泽东是30年代初最早认识并坚决抵制王明“左”倾错误的苏区领导人之一。他也因此成了王明“左”倾教条主义路线经常打击的主要对象。王明等“左”倾教条主义者竭力反对以毛泽东为代表的正确路线及其开辟的农村包围城市的中国革命道路。他们对毛泽东排挤时间最长，批判最烈，打击最狠，结果导致了第五次反“围剿”的失败，红军被迫长征，一个好端端的中央革命根据地被他们断送了；同时，白区工作也遭受严重摧残，造成了我党历史上的空前浩劫。直到长征途中的遵义会议，才独立自主地纠正和结束了王明的“左”倾冒险主义路线在党中央的统治转危为安。
遵义会议的一个伟大成就，就是确立了毛泽东在党中央和红军中的领导地位。从此开始，以毛泽东为代表的新的党中央，把马列主义基本原理同中国革命的具体实践结合起来，领导中国革命在全局上开始“走自己的道路”。完成长征，奠基西北，制定了抗日民族统一战线的策略，并总结历史经验，从政治、军事和思想路线上批判了王明、博古的“左”倾关门主义和教条主义，提高了全党的思想理论水平。
抗日战争爆发后，以毛泽东为代表的党中央积极倡导并实现第二次国共合作，建立了抗日民族统一战线。通过洛川会议，制定了全面抗战路线，确立党在统一战线中的独立自主原则。抗战形势发展很快。不久，王明从共产国际回国，积极推行共产国际的“新政策”，拐弯180度，又从“左”转为右，反对毛泽东在洛川会议制定的独立自主原则，提出“一切经过统一战线”，“一切服从统一战线”的右倾投降主义，这在局部地区造成了严重影响和危害。
以毛泽东为代表的党中央，采纳王明的提议，派由他指名的任弼时赴莫斯科向共产国际汇报中共的抗战路线和策略，并反映中国抗战中存在的问题。共产国际知道了中国抗战的实际情况，理解了中共在抗战中的路线和策略，作出了中共中央政治局路线是正确的结论。共产国际总书记季米特洛夫指示中共中央：中共政治局应以毛泽东为首解决一切问题。这样，在共产国际指示下，中共中央召开扩大的六届六中全会，批准了以毛泽东为代表的中央政治局的正确路线，纠正了王明的新右倾投降主义路线，为顺利地进行抗日民族战争奠定了胜利的基础。毛泽东在党中央的领导地位进一步巩固后，对王明实行“惩前毖后，治病救人”的方针，甚至达到了仁至义尽的程度。可是王明自恃有共产国际支持，拒不承认错误，拒不检查土地革命战争时期的“左”倾冒险主义路线和抗战初期的右倾投降主义路线的错误，最后堕落成为一个死不改悔的人。
