如果说在毛泽东与王明的斗争中刘少奇最早站在毛的一边，是因为刘少奇在一系列重大问题上的观点与毛一致，毛、刘在反对王明的基础上结成了政治联盟的关系，那么，康生与毛泽东的关系则完全是另一种性质。康生是因其望风转舵、出卖王明和竭力撮和毛与江青的婚姻，以及其所拥有的苏联“格伯乌”经验，而得到毛的特别信任和重用，继而成为毛手中的一把利剑的。
毛泽东与康生素无渊源，1937年11月底康生与王明等飞返延安之前，毛甚至从没见过康生。由于康生与王明曾有过的密切关系，甫抵延安的康生并没有立即赢得毛的信任。毛、康由疏远至亲密，大约经历了半年的时间。
康生在中共党内最早以赵容闻名，1925年在上海大学读书时参加中共，1926―1927年和周恩来、顾顺章等一同领导了上海三次武装起义，1927年10月中共中央机关秘密迁到上海后，康生曾在中央组织部、江苏省委组织部工作，1931年1月被六届四中全会后的中共中央任命为中央组织部长。
早在三十年代初，康生作为中共“肃反专家”就声名显赫。1931年4月顾顺章事件发生后，中央特科的工作机构进行了重新改组。9月，留沪的部份负责干部组成了有康生参加的六人临时中央政治局，中央特科从此就改由陈云、康生、潘汉年组成的中央特别工作委员会直接领导。指定康生参与领导中央特科，与他在上海三次武装起义期间曾经负责过工人“打狗队”有关。1932年陈云调任全国总工会党团书记后，康生就成了中央特科的最高负责人。
从1931年末至1933年7月离沪赴苏，康生在上海的活动主要就是镇压中共变节分子，以及和国民党特务机关“中央组织部调查科”斗法。由康生领导的“红队”（取“红色恐怖”之意）刺杀了国民党“调查科”上海直属情报员史济美（马绍武）和一批共产党转向分子，在上海引起强烈震动。“红队”成员有王世英、项与年（八十年代中共福建省委书记项南之父）、邝惠安、李士英等人。以后，在五十至六十年代，王世英曾任山西省省长，李士英曾先后担任过上海公安局局长、最高人民检察院副检察长和江苏省副省长等职。
1933年夏，康生因上海环境日趋恶化、无法在沪立足而转道前往莫斯科，担任中共驻共产国际代表团副团长，成为王明的副手。康生在苏联居留四年期间竭力吹捧王明，同时实地学习苏联镇压机关格伯乌的经验，在中共留苏人员中厉行“肃托”，①成为中共党内为数不多的受过苏联“格伯乌”全面熏陶的“专业人士”。
①参见仲侃：《康生评传》（北京：红旗出版社，1982年），页47-51、57-60。
在1935年8月举行的共产国际七大上，康生被任命为共产国际中央执委会候补委员。
康生在1937年之前的经历表明，他和毛泽东没有任何工作和历史关系。因此，当康生返回延安后，毛泽东在一段时间里和康生只是维持着一般的工作关系，毛辩言鉴貌，仔细观察康生的表现。
在“十二月政治局会议”上，康生与王明、陈云一同进入了中央书记处，由此参与了核心决策，但是康生长期脱离国内斗争，不可能在书记处内拥有较多的发言权，他的具体工作则在中央职工委员会和“敌区工作委员会”。毛知道康生是党内老牌的情报和肃反专家，有意发挥其专长，但是，毛又让康生兼任中央职工委员会书记一职，在几乎没有产业工人的陕甘宁边区，此职无疑只是一个虚衔。此时，毛泽东对康生还不知虚实，只能用这一实一虚的方法试探、等待康生。
时年三十九岁的康生，在初返延安的一段日子里仍深信王明有莫斯科作后台，其地位无可取代。1938年初，康生还沿着在莫斯科时紧跟王明的惯性，在延安继续吹捧王明。据当时在延安的司马璐回忆，当康生陪同王明给设在枣园的敌区干部训练班受训的干部作报告时，康生“领导我们高呼‘我们党的天才领袖王明同志万岁’”。①司马璐回忆的这段史实应当发生在1938年2月末、3月初，因为王明在1937年12月离延安赴武汉后，只是在这个时间因出席“三月政治局会议”才返回延安。1938年8月王明第二次回延安时，党内形势已发生重大变化，康生绝不会再呼喊“王明同志万岁”了。
①司马璐：《斗争十八年》（节本）（香港：自联出版社，1967年），页72。
然而，康生毕竟在中共上层机关工作多年，具有观察政治风云的丰富经验，经过一段揣摩和悉心的识别，康生发现毛泽东虽然在政治局内暂时处于下风，但毛对延安的一切皆具有极大的支配力。和毛相比，王明在党内、军内并无坚实的基础。康生认定王明决非毛的对手，中共领袖必属毛无疑。康生一经掂量、估算，马上采取行动，拿出过去的上司王明作投靠毛泽东的见面礼，以换取毛的信任和重用。
在1938年3月政治局会议上，康生小心翼翼地迈出了投向毛泽东的第一步。康生表态支持毛有关留王明在延安工作的意见。尽管毛泽东、康生、任弼时在会上提出的这项动议因大多数与会者的反对未获通过，但是，康生试探的目的已经达到，在毛泽东暂时处于少数的时刻助了毛一臂之力，从而获得了毛的初步信任。
康生在“三月政治局会议”上投给毛泽东的一票立即带来了立竿见影的效果，一个月后，康生被委任为中央党校校长，离开了冷冷清清的中央职工委员会。
从“三月政治局会议”至六届六中全会召开的半年时间里，康生加紧了和毛泽东的联系。康生和毛泽东、张闻天、刘少奇、陈云采取联合行动，以中央书记处的名义或他们五人联名的形式，不断向以王明为首的长江局提出批评性的意见。康生已愈来愈明显地和王明拉开了距离。
康生虽然已经逐渐获得毛泽东的青睐，但一时还未握有实权。不久，康生力排众议，全力支持毛泽东与江青结婚，从而一举获得毛的完全信任。康生的政治前途从此出现了重大的转折。
1939年2月，毛泽东正式任命康生担任中央社会部部长兼情报部部长、敌区工作委员会副主任。康生成了中共情报和政治保卫工作的最高负责人。毛将瑞金时期长期担任政治保卫局局长的邓发打发去中央党校作校长，而将此重责委之于康生，一则显示毛对康生的信任，二则分散了周恩来对情报工作的领导权（周恩来此时兼任敌区工作委员会主任）。
在毛泽东的庇荫下，康生迅速成了延安炙手可热的人物。以中共的“捷尔仁茨基”（苏联十月革命后肃反机关“契卡”的首任领导人）自居的康生，很快将延安的保卫机构分门别类建立和完善起来。社会部开始在延安各机关、学校秘密布设情报侦察网，吸收可靠党员担任“网员”。1939年，中央社会部在延安“工作人员训练班”的基础上又创办了一个培养情报人员和肃反干部的秘密学校，对外称“西北公学”，康生实际上是该校的校长。
显而易见，康生之于毛泽东是极其重要的。以毛之多疑善变、对属下一向猜忌防范的性格而论，和毛毫无历史渊源又无战功和长征经历的康生，能长期获毛的信任，是极其罕见的，其主要原因乃是毛、康关系的性质完全不同于毛与其它中共领导人的关系。毛与刘少奇、任弼时等人的关系，从本质上说，主要是一种政治盟友的关系，而康生之于毛则犹如家臣。康生对毛泽东的绝对效忠和人身依附，使毛可以轻而易举将康生与其它政治局委员区别开来。对于毛，康生曲意奉承，揣摩迎合，善于体会某些难言之隐而主动为主人分忧；康生又能雷厉风行，坚决贯彻主人意志而不畏毛以外的任何中共元老，实在是为人主者手中须臾不可离身的一把利剑。
经过几年的磨练，1941年的康生早已铁定了心，做毛泽东的贝利亚（叶若夫被处决后的苏联最高特工头目）。此时的康生，威风凛凛，经常身着俄式皮夹克，足蹬长皮靴，手牵洋狗，每次外出至少有四名保镖跟随，①已成为延安最令人恐惧的人物。他犹如一头猛犬，随时准备听候主人的吩咐，向敌人猛扑过去。
①司马璐：《斗争十八年》（全本）（香港：亚洲出版社，1952年），页69、74。
